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Tumorkontrolle und Lebensqualität bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren nach Regionaler intra-arterieller Infusions-Chemotherapie

Einführung

Etwa fünf Prozent aller malignen Neuerkrankungen betreffen den Kopf-Hals-Bereich. Unterschieden wird dabei zwischen Lippen-, Zungen-, Mundboden-, Nasopharynx-, Pharynx- und Kehlkopfkarzinomen. Die Mehrzahl dieser Tumore (ca. 90 Prozent) sind Plattenepithelkarzinome, die von der Schleimhautschicht ausgehen, schnell metastasieren und umliegendes Gewebe infiltrieren. Pro Jahr erkranken etwa 26.000 Menschen in Deutschland an solchen malignen Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs (ca. 20.000 Männer und rund 6.000 Frauen). Die Zahl der Erkrankungen hat in den vergangenen zehn Jahren um rund 25 Prozent zugenommen. Kopf-Hals-Tumore zählen damit mittlerweile zu den sechsthäufigsten Tumorarten weltweit und stellen die siebthäufigste Tumorerkrankung bei Männern in Deutschland dar. Oft werden diese Tumore erst in späteren Stadien diagnostiziert und sind dann mit nur geringen Fünf-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten assoziiert. Als Standardtherapie gilt derzeit die operative Entfernung des Tumors mit anschließender Radiotherapie und platinhaltiger systemischer Chemotherapie.

Allerdings zeigt die Standardtherapie durch die oft starken Nebenwirkungen klare Limitationen hinsichtlich der Dosis bei Bestrahlung und Chemotherapie. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen der Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich zählen Sprach- und Hörverlust, schmerzhafte Schluckstörungen und dauerhafte Schleimhautentzündungen, die mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität verbunden sind. Dies führt zu Suizidraten, die deutlich höher liegen als bei anderen Krebsformen. Zudem entwickeln etwa 30 Prozent der Patienten auch unter der Erstlinientherapie Lokalrezidive oder Fernmetastasen (z. B. durch die Entwicklung einer Platinresistenz) und befinden sich damit in einer Palliativsituation. Die Fünf-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit sinkt in dieser Situation auf nur noch zehn bis 30 Prozent. In einer retrospektiven Beobachtungsstudie am Medias-Klinikum Burghausen wurde nun untersucht, wie sich die Anwendung der Regionalen intra-arteriellen Infusions-Chemotherapie auf die Überlebenszeit und die Lebensqualität von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren der Stadien I bis IVB/C auswirkt, welche Ansprechraten mit dieser Therapieform erreicht werden können und welchen Einfluss eine vorangegangene Radiotherapie auf den Behandlungsverlauf hat.

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Studiendesign

Analysiert wurde der klinische Verlauf von 97 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren nach Behandlung mit der Regionalen intra-arteriellen Infusions-Chemotherapie. Von diesen Patienten waren 62 ohne radiotherapeutische Vorbehandlung, 35 Patienten hatten bereits eine Radiotherapie erhalten. Einschlusskriterien waren das Vorliegen von nasopharyngealen (n=8), hypopharyngealen (n= 19) sowie oropharyngealen (n=70) Karzinomen. Endpunkte der Studie waren die Ansprechraten der Tumore auf die Regionale Chemotherapie nach den RECIST-Kriterien (Version 1.1), die Überlebenszeit (Kaplan-Meier-Produkt) sowie Nebenwirkungen der Therapie. Zur Kontrolle der Durchblutung und Anfärbung der Tumorregion wurde Indigokarminblau lokal infundiert. Der Beobachtungszeitraum war zehn Monate (Median: 34 Monate). Untersucht wurden Patienten geclustert in den Tumorstadie I –III, IVA sowie IVB/C.  

Klinisches Setting der Studie

Patienten ohne radiotherapeutische Vorbehandlung erhielten eine intra-arterielle Chemotherapie entweder über einen Angiokatheter oder einen implantierten arteriellen Port-Katheter. Bei radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten wurde zusätzlich eine isolierte Thoraxperfusion mit Chemofiltration (ITP-F) durchgeführt. Für eine Chemotherapie mit anschließender Chemofiltration wurden Cisplatin (40-50 mg), Adriamycin (15-30 mg) sowie Mitomycin C (10-15 mg) über fünf bis zwölf Minuten infundiert. Für eine Chemotherapie ohne anschließende Chemofiltration wurden geringere Dosen eingesetzt. Bei einer zusätzlichen ITP wurden Cisplatin (70-100 mg), Adriamycin (30-50 mg) sowie Mitomycin C (15-20 mg) über fünf bis zwölf Minuten infundiert. Insgesamt wurden vier Zyklen in dreiwöchigem Abstand durchgeführt.

Ergebnisse Kompakt

Tumor-Ansprechraten nach RECIST-Kriterien

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Gesamt-Überlebensrate

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Vorherige Radiotherapie beeinflusst Überlebensrate negativ

Überlebensraten mit und ohne vorherige Radiotherapie

Überlebensraten mit und ohne vorherige Radiotherapie

Patienten mit vorheriger Radiotherapie zeigen signifikant geringere Überlebensraten (pvalue < 0,01) als Patienten ohne vorherige Radiotherapie (pvalue < 0.005). Nach dem Median des Beobachtungszeitraums von 39 Monaten haben drei Patienten aus der Gruppe von 35 vorbehandelten Patienten überlebt, bei der Gruppe der nicht vorbehandelten waren dies 29 von 62 Patienten (jeweils über alle Tumorstadien hinweg). Für nicht vorbehandelte Patienten mit Tumoren der Stadien I bis III lag die Überlebensrate nach 44,5 Monaten bei 75 Prozent. 

Geringe Nebenwirkungen

Es traten im Beobachtungszeitraum keine Fälle von Dysphagie, Xerostomie oder neurologischen Ausfällen wie Sprach- oder Hörverlust auf. Patienten ohne Vorbehandlung zeigten eine akzeptable Myelosuppression des Grades 2 (WHO), wogegen Patienten mit Vorbehandlung eine Suppression des Knochenmarks von Grad 3-4 (WHO) aufwiesen.

Schmerztherapie

Bei 25 Prozent der vorher unbehandelten Patienten in den Tumorstadien IVB/C konnte die Schmerzmittelgabe um mehr als 50 Prozent reduziert werden. Bei den vorbehandelten Patienten war es bei 14 Prozent der Fall.

 

Regionale intra-arterielle Infusions-Chemotherapie

Mittlerweile wurden verschiedene Verfahren für eine Kurzzeittherapie mit der Regionalen intra-arteriellen Infusions-Chemotherapie entwickelt. Grundprinzip dieser Therapieformen ist die direkte Infusion von Zytostatika in die den Tumor versorgenden Arterien und die anschließende Chemofiltration nach der Tumorpassage, um systemische Effekte der regionalen hochkonzentrierten Chemotherapie zu minimieren. Die Infusionszeit liegt typischerweise zwischen fünf und zwölf Minuten. Die direkte Infusion des Zytostatikums erfolgt entweder über ein intra-arterielles Port-System, einen Angio-Katheter oder über eines der beiden Systeme in Kombination mit einer isolierten Thorax-Perfusion (ITP). 

Schema der isolierten Thorax-Perfusion. Aufgrund des reduzierten zirkulierenden Blutvolumens sind Tumore höheren Konzentrationen von Zytostatika ausgesetzt.

Schema der isolierten Thorax-Perfusion. Aufgrund des reduzierten zirkulierenden Blutvolumens sind Tumore höheren Konzentrationen von Zytostatika ausgesetzt.

Schlussfolgerung

Die intra-arterielle Infusions-Chemotherapie mit oder ohne isolierter Thoraxperfusion stellt eine effektive therapeutische Option für Patienten mit malignen Kopf-Hals-Tumoren dar, auch bei Tumoren mit großer Ausdehnung und Tumormasse. Das Verfahren erzeugt gute Ansprechraten bei gleichzeitig geringen Nebenwirkungen. Voraussetzung ist jedoch eine ausreichend gute Vaskularisierung des Tumors. Da eine vorgeschaltete Chemoradiotherapie diese Vaskularisierung negativ beeinflusst, sinken die Ansprechraten der Tumore bei vorbehandelten Patienten signifikant. 

 

Studie

Aigner K, Selak E, Aigner K. Short-term intra-arterial infusion chemotherapy for head and neck cancer patients maintaining quality of life. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (published online on 31stOctober 2018), Springer